Карен Бланш Зіглер народилася у передмісті Чикаго 1939 року в родині Ельзи та Нормана Зіглера. Її старша сестра, Гейл Браун, також стала акторкою, відомою насамперед ролями на телебаченні. У п'ятнадцятирічному віці вона вступила до Північно-західного університету в Еванстоні, де навчалася два роки. Потім перебралася до Нью-Йорка, де дебютувала на театральних підмостках Бродвею.
1960 року одружилася з Чарльзом Блеком.
1959 року дебютувала у кіно. У ті роки Карен Блек з'явилася у ряді успішних голлівудських картин, серед яких «Безтурботний їздець» (1969), «Аеропорт 1975» (1975), «День сарани» (1975), «Сімейна змова» (1975), «Нешвілл» (1975) і «Спалені приношення» (1976). 1970 року роль у фільмі «П'ять легких п'єс» принесла їй номінацію на «Оскар», а також премію «Золотий глобус». Через п'ять років вона знову стала володаркою «Золотого глобуса» за роль у фільмі «Великий Гетсбі». Блек часто виступала як співачка та композиторка у фільмах, де сама знімалася. Незважаючи на ролі в успішних фільмах 1970-х років, надалі акторка перемістилася на другосортні ролі у малопримітних фільмах.
Карен Блек була у чотирьох шлюбах. У 1970-х роках вона вступила до лав саєнтологів, де активно брала участь до кінця життя.
Померла 8 червня 2013 року у Чикаго від раку шлунка на 75-му році життя.
