Зак Брафф народився 6 квітня 1975 року в поселенні Саус Орендж, штат Нью-Джерсі, США, в юдейській родині юриста Гела Браффа та клінічного психолога Енн Бродзінські. Вони розлучилися коли майбутній актор був ще дитиною. Зак — молодша дитина в родині. У нього є брати Джошуа і Адам Джей, які працюють сценаристами на телебаченні, і сестра-модельєр. Брафф мріяв стати актором ще з дитинства. У віці десяти років йому був поставлений діагноз обсесивно-компульсивний розлад.
Брафф закінчив школу в Меплвуді, Нью-Джерсі, і вступив до Північно-західного університету. Там він отримав ступінь бакалавра мистецтв у сфері кінематографу.
Перші свої ролі Зак зіграв у п'єсах «Дванадцята ніч» та «Макбет». У той самий час він узяв участь у зніманні фільму «Загадкове вбивство у Манхеттені» (1993) Вуді Аллена і брав участь у зйомці дитячого шоу «Клуб няньок».
2001 року Зак Брафф отримав роль лікаря Джона «Джей Ді» Доріана у телесеріалі «Клініка». За цю роль він тричі був номінований на «Золотий глобус» та одного разу на «Еммі». Також він виступив режисером кількох серіях телесеріалу. Зйомки «Клініки» були завершені 2010 року.
Окрім ролі у «Клініці» Брафф знявся у таких фільмах, як «Країна садів» (2004), «Прощальний поцілунок» та «Екс-коханець» (обидва — 2006), пробував себе у ролі продюсера і режисера. Наразі знімається у фільмі «Відчинені серця»
