Народилася 13 жовтня 1962 року в Гонолулу (Гавайські острови, США).
Її батько, який працював у сільськогосподарській фірмі, потонув, коли Келлі було 3 роки; мати Келлі — Лінда, яка працювала адміністратором в центрі психічного здоров'я, пізніше вийшла заміж за Пітера Пелзіса, який удочерив майбутню актрису. Саме під прізвищем вітчима Келлі була відома на початку своєї кар'єри. У Келлі є єдиноутробний молодший брат — Кріс Пелзіс.
На американському континенті перший раз знялася в ролі дочки полковника для телесеріалу «В ім'я любові і честі» (1983). У своїх подальших роботах «Хуліганство» (1985) і «Таємний шанувальник» (1985) освоїла для себе амплуа комедійної актриси, а в наступній своїй роботі «52 Pick Up» (1986) зуміла проявити мелодраматичний талант.
Великий успіх прийшов до неї після участі у фільмі «Близнюки» (1988), де вона з'явилася на знімальному майданчику поруч з Денні Де Віто і Арнольдом Шварценеггером. Саме ця роль, попри її незначність, відкрила їй дорогу у світ Голлівуду. У молодості вона зустрічалася з Джорджем Клуні, якому подарувала домашню свиню, на ім'я Макс.
Одна з головних ролей у фільмі «Американський годинник» (1993), який знімався для кабельного телебачення, поставила її в ряд найбільш популярних молодих актрис. Її всесвітній славі посприяв шлюб з Джоном Траволтою, якого вона зустріла в 1989 році на зйомках фільму «Експерти».
У 2004 році Келлі Престон знялася в кліпі на пісню She Will Be Loved групи Maroon 5.
Престон була одружена з актором Кевіном Гейджем з 1985 року до їх розлучення в 1987 році. Вона також мала стосунки з Джорджем Клуні наприкінці 1980-х. У 1990 році вона ненадовго заручилася з Чарлі Шином, але закінчила стосунки незабаром після того, як він нібито вистрілив їй у руку.
З 12 вересня 1991 року була заміжня за актором Джоном Траволтою. У вересні 1991 року Келлі та Джон прилетіли в Готель де Крийон, розташований на Площі Згоди в Парижі. Спочатку планувалося, що 5 вересня 1991 французький священник проведе церемонію вінчання відповідно до обрядів саєнтології (оскільки Келлі та Джон обидва є саентологами), але церемонія не відбулася. Повторно церемонія була проведена через тиждень 12 вересня в місті Дейтона-Біч, штат Флорида. В подружжя народились троє дітей: син Джетт Траволта (13.04.92 — 02.01.09, причиною смерті стали наслідки перенесеного ним в дитинстві синдрому Кавасакі), дочка Елла Блю Траволта (03.04.2000) та син Бенжамін Хантер Кале Траволта (23.11.2010).
Келлі Престон померла 12 липня 2020 року в Х'юстоні, Техас, у віці 57 років від раку молочної залози, який їй було діагностовано двома роками раніше.
