Народилася 13 жовтня 1962 року в Гонолулу (Гавайські острови, США).
Її батько, який працював у сільськогосподарській фірмі, потонув, коли Келлі було 3 роки; мати Келлі — Лінда, яка працювала адміністратором в центрі психічного здоров'я, пізніше вийшла заміж за Пітера Пелзіса, який удочерив майбутню актрису. Саме під прізвищем вітчима Келлі була відома на початку своєї кар'єри. У Келлі є єдиноутробний молодший брат — Кріс Пелзіс.
На американському континенті перший раз знялася в ролі дочки полковника для телесеріалу «В ім'я любові і честі» (1983). У своїх подальших роботах «Хуліганство» (1985) і «Таємний шанувальник» (1985) освоїла для себе амплуа комедійної актриси, а в наступній своїй роботі «52 Pick Up» (1986) зуміла проявити мелодраматичний талант.
Великий успіх прийшов до неї після участі у фільмі «Близнюки» (1988), де вона з'явилася на знімальному майданчику поруч з Денні Де Віто і Арнольдом Шварценеггером. Саме ця роль, незважаючи на її незначність, відкрила їй дорогу в світ Голлівуду. У молодості вона зустрічалася з Джорджем Клуні, якому подарувала домашню свиню на ім'я Макс.
Одна з головних ролей у фільмі «Американський годинник» (1993), який знімався для кабельного телебачення, поставила її в ряд найбільш популярних молодих актрис. Її всесвітній славі посприяв шлюб з Джоном Траволтою, якого вона зустріла в 1989 році на зйомках фільму «Експерти».
У 2004 році Келлі Престон знялася в кліпі на пісню She Will Be Loved групи Maroon 5.
З 12 вересня 1991 року одружена з актором Джоном Траволтою. У вересні 1991 року Келлі і Джон прилетіли в Готель де Крийон, розташований на Площі Згоди в Парижі. Спочатку планувалося, що 5 вересня 1991 французький священик проведе церемонію вінчання відповідно до обрядів саєнтології (так як Келлі і Джон обидва є саентологами), але церемонія не відбулася. Повторно церемонія була проведена через тиждень 12 вересня в місті Дейтона-Біч, штат Флорида. Всього у них троє дітей: Джетт Траволта (13.04.92-02.01.09), Елла Блю Траволта (03.04.2000) і Бенжамін Хантер Кале Траволта (23.11.2010).
