Мері-Луїз Паркер народилася 1964 року в Південній Кароліні. Вона здобула освіту в школі мистецтв Північної Кароліни за спеціалізацією драми. Кар'єра Мері-Луїз почалася з епізодичній ролі в денній мильній опері «Надії Раяна». У 1980 році Паркер переїхала до Нью-Йорка, де влаштовувалася на роботу до компанії ECCO. Далі було кілька незначних ролей, після чого в 1990 році відбувся її дебют на бродвейській сцені у постановці Крейга Лукаса «Прелюдія до поцілунку», яка принесла їй першу номінацію на премію «Тоні» за найкращу жіночу роль у п'єсі.
Після успіху на бродвейській сцені, Паркер була запрошена на основні ролі у великих кінофільмах «Смажені зелені помідори», «Великий каньйон». Наступні кілька років вона знімалася в ряді фільмів, а також не припиняла роботу в театрі. Вона отримала схвальні оцінки від критиків за роль в комедії Вуді Аллена «Кулі над Бродвеєм», а після в драмі «Хлопці побоку», де зіграла жінку, хвору на СНІД.
У 1997 році, Паркер виграла премію Obie за головну роль у п'єсі «Як я навчилася керувати авто», а також досягла успіху завдяки головним ролям у декількох телефільмах. У 2001 році вона виграла «Тоні» за головну роль у п'єсі «Доказ», а заодно і всі інші основні театральні премії. Наступного року вона знову привернула увагу критиків за гру політичної активістки Емі Гарднер в серіалі «Західне крило», завдяки чому номінувалася на «Еммі» за найкращу жіночу роль другого плану в драматичному телесеріалі. Потім вона з'явилася в кінофільмі «Червоний дракон», а в 2003 році виграла «Еммі» за найкращу жіночу роль другого плану в міні-серіалі або фільмі і «Золотий глобус» за найкращу жіночу роль другого плану — міні-серіал, серіал або телефільм за роль у міні-серіалі «Ангели в Америці».
У 2005 році, Паркер почала грати свою найвідомішу роль, продавчині наркотиків Ненсі Ботвін у серіалі «Дурман». У 2006 році вона отримала «Золотий глобус» за найкращу жіночу роль в телевізійному серіалі — комедія або мюзикл, обійшовши в категорії четвірку актрис із серіалу «Відчайдушні домогосподарки», від ролі в якому вона відмовилась у 2004 році. У 2007 році вона номінувалася на «Еммі» за найкращу жіночу роль у міні-серіалі або фільмі за роль у телефільмі «Наречена-злодійка». На додаток до цього вона знялася в комерційно успішних фільмах «Спайдервік: Хроніки», «РЕД» і «РЕД 2».
