Народилася 19 травня 1977 р. в Монтевідео (Уругвай).
Її мати, Мабель Орейро, працювала раніше перукарем (зараз домогосподарка), батько, Карлос Орейро, в даний час займається комерцією. Старша сестра Адріана володіє магазином одягу.
Коли Наталії було 8 років, вона почала вчитися акторській майстерності. В 12 років почала зніматися в уругвайській рекламі. У 14 була обрана головною помічницею в шоу Шуші ( Xuxa — знаменита бразильська співачка і телеведуча) з багатьох претендентів з інших країн, і, таким чином, вона супроводжувала Шушу в її подорожах і представляла її на особливих подіях.
У 16 років Наталія вирушила в Буенос-Айрес, щоб взяти участь у кастингах на ролі в серіалах. Перемогти на кастингах їй вдалося не відразу, але вреші вона зробила це: на одному з кастингів їй дісталася невелика роль у серіалі «Непокірне серце», де вона познайомилася з Пабло Ечаррі.
Після цього у Наталії була маленька роль в серіалі «Ніжна Ана» і одна з головних ролей в серіалі «Моделі 90-60-90». Але справжній успіх і слава прийшли до актриси після зйомок у серіалі «Багаті і знамениті» де її партнером був Дієго Рамос.
Після цієї зйомки, Наталія на початку 1998 року пішла працювати в Telefe, де Густаво Янкелевич запропонував їй головну роль в картині " Аргентинець в Нью-Йорку ". Фільм мав великий успіх. В цей же час за підтримки Янкелевича Наталія випускає свій перший сольний диск «Наталія Орейро». Диск надходить у продаж в Аргентині 28 січня 1999 року, а 10 лютого 1999 року виходить і його міжнародна версія. Завдяки таким синглам як і «Cambio dolor» («Міняю біль») і «Me muero de Amor» («Я вмираю від любові») Наталія стала ще відомішою, а сам диск незабаром став золотим. В Аргентині диск був проданий тиражем в 750 000 копій, ще близько 1 мільйона копій було продано в країнах Латинської Америки і в Східній Європі.
Наступна роль, яка дісталася Наталії на «TELEFE» — роль Мілагрос/Чоліто в серіалі «Дикий янгол» зйомки якого почалися в листопаді 1998 року. За словами актриси, вона сама брала активну участь у створенні образу Мілагрос, придумувала сценарій. Саме ця роль принесла актрисі славу й любов численних фанатів по всьому світу. До того ж серіал «Дикий янгол» переміг на конкурсі «Онлайн 2000» в Ізраїлі.
Закінчивши зйомки в «Дикому янголі» в серпні 1999 року, в грудні 1999 року приступає до запису другого диска. Альбом «Tu veneno» («Твоя отрута») виходить в Аргентині в серпні 2000 року. Міжнародна версія альбому побачила світ 19 вересня 2000 року. Завдяки таким успішним синглам як «Tu veneno» («Твоя отрута»), « Rio de la Plata» («Ріо-де-ла-Плата») и «Como te Olvido» («Як тебе забути»), продаж диска перевалив за 2 мільйони копій і це стало ще одним досягненням уругвайської красуні.
На початку жовтня 2000 року, після 6 років близьких відносин Наталія пережила важкий розрив з Пабло Ечаррі. Тим не менш, вона дає в цей час велику кількість концертів і постійно перебуває у роз'їздах. 29 січня 2001 Наталія відправляється в своє перше велике гастрольне турне. Співачка дає концерти в Аргентині, Уругваї, Чилі, Колумбії, Венесуелі, на Пуерто-Рико, в США, Іспанії, Польщі, Угорщини, Греції, Болгарії, Туреччині і в Росії. В одному з концертних турів вона знімається в кліпі до пісні «Como te Olvido». Співачка зняла його в замку Дракули, одягнена в шикарну середньовічну сукню.
У листопаді 2001 року Наталія Орейро познайомилася з 44-річним лідером рок-гурту Dividios Рікардо Мольо, а на початку 2002 року вони зіграли весілля. Подружжя обмінялися татуюваннями на безіменному пальці і присягнулися один одному у вічній любові. За словами Наталії, Рікардо вивів її зі страшної депресії і навчив її заново радіти кожному дню.
У 2002 році Наталія знімається в серіалі «Качорра» разом з Пабло Раго. Восени 2002 року у Наталії виходить третій сольний альбом Turmalina. Продаж диска досяг 1,5 мільйона копій. У січні 2003 року Наталія знову вирушає у світове турне і дає концерти в 14 країнах світу, в тому числі в Росії та Білорусі. На всіх концертах у Наталії був аншлаг. Через 2 роки, в кінці квітня 2005 року, Наталія знову приїжджає в Росію для зйомок в 16-серійному фільмі «В ритмі танго». У травні 2005 року Наталія також бере участь у благодійній акції «Золоте серце». На церемонії Наталія виконує пісню Alas de Libertad в прекрасному червоній сукні від Dior і підкорює публіку своєю сексапільністю, шармом і талантом. На початку лютого 2006 року Наталія починає зніматися в серіалі «Ти — моє життя», де її партнером знову стає Факундо Арана. Зйомки повинні були закінчитися ще в серпні, але завершилися лише на початку 2007 року.
Робота в серіалі відклала запис 4-го сольного альбому Наталії, і дата його виходу була намічена на липень 2010 року, проте пізніше Орейро відмовилася від роботи над диском. В інтерв'ю, яке було опубліковано журналом Gente в листопаді 2008 року, Наталія розповіла про те, що її чоловік, Рікардо Мольйо, пропонує їй записати диск з саундтреками до серіалів («Бажання», «Ти моє життя», «Аманда О»)
З 2005 року Наталія Орейро дотримується молочно-вегетаріанської дієти.
Наталія — великий любитель футболу — в серіалах з її участю часто з'являються футбольні м'ячі, з якими актриса жонглює і грає; з самого дитинства вона вболіває за футбольний клуб «Рампль Хуніорс» з Монтевідео; перед чемпіонатом світу 2002 року вона була обрана «хрещеною мамою» збірної Уругваю, також симпатизує збірній Аргентини.
У 2010 році Наталія Орейро розпочала процедуру отримання аргентинського громадянства (поряд з уругвайським та іспанським). За її словами: «Я хочу стати аргентинської громадянкою, тому що ця країна для мене стала всім … Я дотримуюся лівих політичних поглядів, і голосую в Уругваї. Але скоро я зможу голосувати і тут, в Аргентині. Це дуже важливо для мене».
9 вересня 2011 року було оголошено про те, що Наталія Орейро стала Послом доброї волі в регіоні Ла-Плати, тобто в Аргентині та Уругваї.
На своєму офіційному сайті Наталія Орейро 14 липня 2011 року зробила заяву про те, що чекає дитину. 15 серпня в тому ж році в гостях у Сусани Хіменес Орейро сказала, що в неї буде хлопчик, і що з жовтня хоче зробити перерву в своїй кар'єрі, після чого можливе повернеться на телебачення з новим серіалом.
26 січня 2012 року Наталія Орейро в одній з клінік Буенос-Айреса народила хлопчика вагою 3 кг 474 г. Дитині дали ім'я Ме́рлін Атауа́льпа.
