Народився 1 серпня 1965 року в Редінгу, Беркшир, Англія в сім'ї португальця-протестанта і англійки єврейського походження. Коли Сему було п'ять років, його батьки розлучилися.
Сем вступив в Кембридж, брав участь в Чичестерські театральному фестивалі. Найвідоміші його театральні постановки — мюзикл «Кабаре», «Вишневий сад» з Джуді Денч, «Блакитна кімната» з Ніколь Кідман, «Компанія».
У 1999 році відбувся режисерський дебют Сема Мендеса — фільм «Краса по-американськи», який отримав 5 «Оскарів», в тому числі за найкращу режисуру.
Був одружений з Кейт Уінслет. У березні 2010 року було оголошено про їхнє розлучення.
У 2003 році спільно з продюсерами Каро Ньюлінґом та Піппо Гарріс (Піппа Гарріс) заснував компанію «Ніл Street Productions» з виробництва кінофільмів, театральних постановок і телесеріалів.
У 2012 році Поставив 23-й фільм про спецагента МІ-6 Джеймса Бонда, який отримав назву «007: Координати «Скайфолл»». Картина з тріумфом пройшлася по кінотеатрам США, критики відзначали, що «Скайфол» — один з найкращих фільмів бондіани за всю її історію.
