Учився у школі Putnam City North High School у Оклахома Сіті. Став виступати в незначних ролях на телебаченні наприкінці 1980-х. Закінчив Державний університет Оклахоми (Oklahoma State University). За час навчання актор був членом братства «Дельта Тау Дельта» (ΔΤΔ).
Джеймс Мерсден пробувався на одну з головних ролей у фільмі «Первісний страх» (1996). Також міг зіграти Шейна у кінокартині «Студія 54» (цю роль зрештою виконав Раян Філіпп).
У актора є дві сестри — Дженніфер і Елізабет, і два брати — Джефф і Роберт.
У 2000 році Джеймс одружився з Лізою Лінді. У 2001 у них народився син Джек, донька Мері народилась у серпні 2005.
