Справжнє ім'я та прізвище — Франческо Спаранеро.
Виріс в Бедонія (Мілан) в сім'ї поліцейського. Вивчав економіку та торгівлю в Міланському університеті. Закінчив акторські курси в Пікколо театрі Мілана.
Кінодебютом Франко Неро став фільм «Челестіно» (1964, реж. Карло Лідзані). У 1965 році знявся в ролі Авеля в бойовику режисера Джона Х'юстона «Біблія». Успішною стала робота в «вестерні по-італійськи» режисера Серджо Корбуччі «Джанго» (1966). У 60-ті роки знімався у багатьох пригодницьких картинах і вестернах. Серед значних робіт Франко Неро в 60-ті роки — ролі у фільмах «Я її добре знав» (1965, реж. А. П'єтранджело), День сови (1968, реж. Даміано Даміані), «Тихе місце в селі» (1968, реж. Еліо Петрі), «Трістана» (1970, реж. Луїс Бунюель).
У 70-і і 80-і роки активно знімався в політичному кіно Італії, в тому числі у фільмах режисера Даміано Даміані. Найкращі ролі цього періоду Франко Неро зіграв у кінорежисерів зі світовим ім'ям: Джозефа Лоузі («Романтична англійка», «Галілей», «Месьє Кляйн»), Р. В. Фасбіндера («Кверель»), Бертрана Бліє («Актори»), Франсуа Озона («П'ятьма два»), Габора Колтаї («Підкорення», «Хрестоносці»), Сергія Бондарчука («Битва на Неретві», «Червоні дзвони»).
За роль у фільмі «Камелот» (1967) номінований на «Золотий глобус» в 1968 році. У 1970 році виконав головну роль в стрічці «Богомолець та циган», за яку отримав номінацію на «Золотий лавр».
У 1999 році на МКФ в Лос-Анджелесі і в 2003 на МКФ в Мілані нагороджений Почесним призом за довічний внесок у кінематограф.
