Мерфі почав кар'єру як журналіст видань «The Miami Herald», «Los Angeles Times», «New York Daily News» і «Entertainment Weekly».
Наприкінці 1990-х Раян Мерфі зайнявся написанням сценаріїв для телебачення та продюсуванням своїх шоу. Першим його помітним проектом став серіал «Найкращі», що виходив на каналі WB з 1999 по 2001 рік. Більший успіх мала драма про життя пластичних хірургів «Частини тіла» (2003–2010), удостоєна «Золотого глобуса». У травні 2009 на каналі FOX відбулася прем'єра нового проекту Мерфі: «Хор» швидко завоював увагу критиків та глядачів, і отримав «Золотий глобус» у номінації «Найкращий комедійний або музичний серіал» і «People's Choice Award» як «Найкраща нова комедія на ТБ». Сам Мерфі був удостоєний премії «Еммі» у категорії «Найкраща режисерська робота в комедійному серіалі». В 2011 на додаток до серіалу з'явилося реаліті-шоу «The Glee Project».
Раян Мерфі також працює і в повнометражному кіно. Він зняв фільми «На гострій грані» (Running with Scissors) 2006 року з Аннет Бенінг, Алек Болдуін та Гвінет Пелтроу та «Їж, молись, кохай» (Eat, Pray, Love) в 2010 з Джулією Робертс, Джеймсом Франка, Річардом Дженкінсом та Хав'єром Бардемом.
С 2011 року на каналі FX виходить багатосерійний трилер Мерфі «Американська історія жахів», а в 2012 почалася робота над сіткомом «Нова норма» для NBC.
