Народився місті Лансинг, штат Мічиган. В 1968 році він закінчив школу «Glenbrook North» в місті Нортбрук, штат Іллінойс. Нортбрук став прототипом міста Шермер, в якому відбувається дія деяких з його фільмів (Шермервиль — початкова назва цього містечка).
Джон Г'юз почав свою кар'єру сценариста 1979 у році з написання сценаріїв до телесеріалів і комедійних фільмів. 1984 року вийшла його перша режисерська робота — молодіжна комедія «16 свічок», до якої він також написав сценарій.
Найвідомішим фільмом, в створенні якого взяв участь Г'юз, стала перша частина комедії «Сам удома», для якої він написав сценарій і виступив як продюсер. «Сам удома» став одним з найуспішніших фільмів 1990 року і приніс популярність Макколею Калкіну, що зіграв 8-річну дитину, яку забули узяти на різдвяні канікули. Картина зібрала в світовому прокаті майже 500 мільйонів доларів і поставила рекорд за зборами в США серед художніх комедійних картин.
Пізніше Г'юз написав сценарії до трьох продовжень «Сам удома», жодне з яких не змогло побити популярність оригінальної картини. Також Г'юз написав сценарії до фільмів «Бетховен», «101 далматинець», «Флаббер» і багатьох інших. Останньою режисерською роботою Г'юза стали «Кучерява Сью» з Джеймсом Белуші в головній ролі, яка вийшла на кіноекрани в 1991 році.
Г'юз помер від серцевого нападу 6 серпня 2009 в Нью-Йорку, куди режисер приїхав, щоб відвідати друзів. Після смерті у нього залишилася вдова Ненсі, з якою Г'юз прожив 39 років, двоє синів і четверо онуків.
