Походить з провінції Кадіс, що на півдні Іспанії. Був молодшим сином у родині з п'ятьох дітей. Батько грав на гітарі і в патіо його будинку часто збиралися і грали музиканти. Опанував почуття ритму швидше ніж оволодів гітарою. Грати на гітарі почав із 7 року життя. Його першим учителем був батько, який був дуже вимогливим і хотів зробити своїх синів великими артистами фламенко. Як більшість іспанців, з дитинства намагався грати на гітарі на слух, і лише у віці 44 років опанував нотну грамоту. Пако грав на гітарі по 12 годин на день. У віці 11 років уперше виступав публічно на радіостанції свого містечка, а вже за рік виборов спеціальний приз, змагаючись з іншими виконавцями фламенко. 1961 року вийшли перші 3 міні-альбоми з його братом Пепе.
Молодого і здібного гітариста помітили. У 1963 р. його, та його брата Пепе, запросили до команди танцюриста фламенко Хосе Греко. У 19 років Пако випустив свій перший музичний альбом. Пако де Лусіа — сценічний псевдонім, де «Лусія» — це ім'я його матері. Почалася концертна діяльність гітариста. Проте справжній успіх прийшов 1974 року, коли вийшов альбом «Поміж двох вод» (Entre Dos Aguas) і його запросили виступити з фламенко на «класичній» сцені «Королівського театру» в Мадриді.
Пако Де Лусія вважають одним із засновників стилю «нове фламенко» — він почав змішувати музичні стилі класичного і сучасного фламенко з елементами джазу, року і блюзу. Виступав разом з іншими гітаристами, до тріо входили — Ел Ді Меола та Джон Маклафлін.
Виконавський стиль Пако де Лусія мав значний вплив на низку сучасних музикантів, представників стилю «нове фламенко», серед яких Армік (Armik), Ель Ніньйо де Пура (El Niño De Pura), Вінсенте Аміго (Vicente Amigo), Томатіто (Tomatito).
У доробку музиканта більше 30 музичних дисків. Альбом 1981 року «Friday Night in San Francisco» розійшовся тиражем більше мільйона примірників.
2004 року найяскравіший виконавець музики фламенко виграв Премію Принца Астурійського в категорії Мистецтво (Premio Príncipe de Asturias de las Artes), а 2010 року отримав почесний докторський ступінь Музичного коледжу Берклі (Berklee College of Music) у Бостоні.
Помер 25 лютого 2014 на 67 році життя внаслідок серцевого нападу на пляжі біля міста Канкуна (Мексика).
