Стен Лі народився 28 грудня 1922 в, Нью-Йорку, у квартирі на розі 98-ї західної вулиці в кінці західного авеню Мангеттену. Його батьки були єврейськими іммігрантами румунського походження — Селія (уроджена Соломон) і Джек Лібер Батько Стена навчався на закрійника суконь, але працював мало, особливо після великої депресії, тому родина переїхала на Форт-Вашингтон авеню в до Вашингтон-Хайтс.У Стена був молодший брат Ларрі Лібер. В 2006 році, він сказав що захоплювався книгами та фільмами особливо за участю Еррола Флінна. Читаючи «Червоний Пімпернель», він описав титулованого персонажа роману як «перший супергерой про якого я читав, перший персонаж який міг називатися супергероєм». Коли Стен був молодим, його сім'я жила в квартирі на 1720 University Avenue в Бронксі. Він та його молодший брат ділили спальню, поки іхні батьки спали на розкладному дивані.
Стен закінчив середню школу ДеВітта Клінтона в Бронксі, куди до цього переїхала його родина. В юності, Лі захоплювався читанням та розважав себе думками про написання «Великого Американського роману» в один день. Стен працював на багатьох роботах: він займався написанням некрологів для служби новин і пресрелізів за Національною програмою туберкульозного центру, доставкою сендвічів в офіси (у тому числі й до Рокфеллерівського центру) та продавав підписки для газет «New York Herald Tribune».