Аманда Доног'ю народилася 29 червня 1962 року у Лондоні в родині Теда Доног'ю, співробітника Форин-офіс, та його дружини Джоанни, антиквара за професією, які окрім неї мали ще старшу дочку Корделію. Навчалася у Школі Френсіса Голланда, потім у Центральній школі сценічної мови та драматичного мистецтва. В 16-річному віці покинула батьківський дім і переїхала до музиканта Адама Анта, фронтмена гурту Adam and Ants напряму нова хвиля. У 1980—1981 роках з'явилася в музичних кліпах гурту на композиції «Antimusic» та «Stand and Delaver».
Її кінодебют відбувся 1986 року у фільмі «Робінзони», заснованому на автобіографічній книзі Люсі Ірвін. У 1988—1989 роках знялася в двох фільмах Кена Рассела — «Лігво білого хробака» (за Бремом Стокером) та «Веселка» (за Девідом Г. Лоуренсом). Також успішною була роль Міранди у кінокомедії «Брехун, брехун» з Джимом Керрі.
У 1990 році переїхала до Лос-Анджелесу, де почала зніматися у серіалі «Закон Лос-Анджелеса», — за роль адвоката Сі Джей Лемб вона отримала премію Золотий глобус як найкраща акторка другого плану у серіалі або телефільмі 1991 року.
Успішним став її бродвейський дебют 1995 року — за роль Олени Андріївни в п'єсі «Дядя Ваня» вона отримала номінацію на премію Outer Critics Circle.
У 2004—2006 роках виконувала головну роль інспектора поліції Сьюзен Алембік у серіалі «Місто вбивств». У 2006 році зіграла головну роль Лу Стоук у серіалі «Погані дівчата». Також успішною стала її роль підприємниці Наташі Вайлд у серіалі «Ферма Еммердейл».
