Народилася 19 листопада 1961 Ферфілд, Коннектикут, США.
Коли було 15 років, її мати Сьюзен, яка працювала агентом з підбору акторів і мріяла сама стати акторкою, кинула сім'ю заради кар'єри, залишивши чотирьох дітей на виховання батька, що викладав у школі математику і працював за сумісництвом тренером. З дитинства була правильною, розумною та романтичною дівчинкою, відмінницею, головою класу і при цьому мала популярність серед своїх однолітків. Після закінчення середньої школи в місті Бетел в 1979 році вступила на факультет журналістики Нью-Йоркського університету.
Щоб оплачувати своє навчання, починає підробляти акторською грою. У 1981 році вона дебютує в останньому фільмі Джорджа К'юкора «Багаті і знамениті» в ролі дочки Кандіс Бергена. З 1982 по 1984 роки Раян грає Бетсі Монтгомері в серіалі «Поки обертається світ». У 1986 році великим касовим успіхом в США користується фільм «Найкращий стрілець», у якому головну роль зіграв Том Круз. Мег в ролі дружини другого льотчика (Ентоні Едвардс) запам'ятовується всій Америці фразою: «Візьми мене чи втрать назавжди».
Режисери побачили в Раян новий типаж молодої американки — енергійної і чуттєвої, з одного боку, і зворушливо вразливої з іншого. У 1989 році Раян отримує свою першу головну роль в романтичній комедії Роба Рейнера «Коли Гаррі зустрів Саллі». Фільм стає культовим, а сцена, в якій героїня Мег симулює оргазм, визнається класичною. Спроби акторки зніматися в серйозних картинах мало хвилювали пересічного глядача, звиклого бачити і любити в образі білявої романтичної дівчини, ідеальної дружини та коханої, що притягає до себе своєю відкритістю і добротою.
Найвпізнаваніші ролі у стрічках «Несплячі в Сієтлі», визнаній в США однією з найкращих мелодрам початку 90-х років, «Французький поцілунок», «Вам лист», у якому Раян знову склала екранну пару з Томом Генксом, «Місто ангелів» з Ніколасом Кейджем.
Була одружена з актором Деннісом Квейдом з 14 лютого 1991 по 16 липня 2001 року. У них є син — актор Джек Генрі Квейд, який народився 24 квітня 1992 року та відомий роллю Марвела у фільмі «Голодні ігри». У січні 2006 року удочерила 14-місячну китайську дівчинку, яку назвала Дейзі Тру (Daisy True).
Від 2010 року перебуває в стосунках з американським музикантом Джоном Мелленкемпом; 8 листопада 2018 року пара оголосила про заручини.
