Даффі за свою кар'єру з'явилася у більш ніж шістдесяти фільмах і телесеріалах. Вона найбільш відома за роллю в комедійному серіалі «Ньюгарт» (1983—1990), за яку отримала сім послідовних номінацій на премію «Еммі» за найкращу жіночу роль другого плану в комедійному телесеріалі, а також одну номінацію на «Золотий глобус».
Після завершення шоу «Ньюгарт» вона зіграла головну роль разом з Джорджем Клуні в сіткомі «Дитячий лепет», що проіснував недовго, а після приєдналася до акторського ансамблю ситкому «Створюючи жінку» (1991—1992). З 1993 по 1995 рік вона знімалася в сіткомі «Матусі», який закрили після двох сезонів. У наступні роки вона, головним чином, робила рідкісні гостьові появи в серіалах, таких як «Сабріна — юна відьма» і «Реба», а також виконувала ролі другого плану у фільмах.