Клуні народився в Мейсвіллі, за 106 км від Лексингтону, штат Кентуккі. Його мати, Ніна Брюс, була колишньою королевою краси; його батько, Нік, журналіст, телеведучий на каналі American Movie Classics, і пристрасний політик з Кентуккі. Клуні виріс в ірландській католицькій родині. У нього є старша сестра Аделі, а серед його двоюрідних братів і сестер актори Мігель і Рафаель Феррер, сини його тітки, співачки Розмарі Клуні і актора Хосе Феррера. Він також є родичем іншої співачки, Деббі Бун, яка вийшла заміж за ще одного сина Розмарі та Хосе, Гебріела Феррера. З раннього віку Клуні проводив час на зйомках свого батька, часто беручи участь у шоу, де він був улюбленцем публіки.
Клуні вперше пішов до школи Blessed Sacrament у Форт Мітчелі, Кентуккі. Частину його дитинства пройшла в Огайо, він відвідував школу St. Michael's у місті Колумбус, школу St. Susanna в Мейсоні, Огайо. У середній школі Клуні вразила генетична хвороба, яку він успадкував від батька. Близько року у нього була паралізована половина обличчя. Його ліве око було закрите, він не міг нормально їсти і пити, і в зв'язку з цим заробив прізвисько «Франкенштейн». «Це був найгірший час у моєму житті», Клуні розповів журналу The Mirror у 2003 році. «Ви ж знаєте, якими жорстокими можуть бути діти. Мене висміювали і дражнили, але це випробування зробило мене сильнішим.»
Пізніше його батьки переїхали до міста Аугуста, Кентуккі, де Клуні відвідував Augusta High School. Він стверджував, що в школі отримував тільки «4» і «5», і захоплювався грою у бейсбол і баскетбол. Він думав про юридичну кар'єру, але пізніше відмовився від цього. Він пробував грати в професійний бейсбол у складі команди Цинциннаті Редс у 1977 році, але йому не запропонували постійного контракту. Він не пройшов перший тур відбору гравців. Клуні відвідував Кентуккський північний університет з 1979 по 1981 рік, і, зовсім недовго, університет у Цинциннаті, але не закінчив жодного.
