У серіалі «Сімпсони» Кастелланета озвучує Гомера Сімпсона, «Діда» Абрахама Сімпсона, Барні Ґамбла, клоуна Красті, завгоспа Віллі, мера Джо Квімбі, Ганса Моулмена, Третього Номера Мела, Чуха, інопланетянина Кодоса, Арні Пая, Скотта Крістіана й інших. За роботу в серіалі актор тричі отримував премію «Еммі». Також він є автором сценаріїв кількох серій і з'являвся в ролі самого себе в серіях «Homer Simpson, This Is Your Wife» і «He Loves to Fly and He D'ohs».
Станом на 20 квітня 2007 року Кастелланета є виконавцем найбільш довготривалої ролі вигаданого пресонажу передачі американського телебачення класу «прайм-тайм».